2023年1月4日，j9国际集团苏佳灿教授团队与上海长海医院徐灿教授团队合作在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports Medicine上在线颁发题为“Exosome-based bone targeting drug delivery alleviates impaired osteoblastic bone formation and bone loss in inflammatory bowel diseases”的钻研论文，从炎症状态将影响骨形成的角度，阐释了成骨细胞介导的骨形成受抑在炎症性肠病并发的骨量迷失、骨折风险增长景象中的分子基础 。本钻研中，j9国际集团转化医学钻研院苏佳灿教授、上海长海医院消化内科徐灿教授和创伤骨科陈晓教授为共同通讯作者，郭嘉炜、汪平明和胡衍为共同第一作者 。该钻研工作获得了国度科技部、国度天然科学基金委、上海市科学技术委员会等单元的多个项目赞助 。
炎症性肠 。↖nflammatory bowel diseases, IBD）是一种特发性慢性肠路炎症性疾病，重要蕴含溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩 。–D），常见的症状有腹痛、腹泻等 。本病在西方国度的患病率和发病率最高，可达0.5%和0.3‰ 。IBD与社会现代化水平缜密有关，各个新兴工业化国度的发病与日俱增 。守旧估计，UC和CD的患病率在中国已达11.6/100,000和1.4/100,000，且增长迅速 。
IBD的肠源性炎症会对患者全身代谢产生影响 。无数患者会并发骨量降落、骨质疏松，产生率别离可达67%和57.6%；相应地使骨折风险升高至正常人的1.3-1.4倍 。现有钻研重要聚焦于IBD中破骨细胞的过度激活导致的骨吸收增长，而现行IBD医治指南仅强调维生素D、钙剂补充以及抗骨吸收药物利用等，但成效有限、安全性有待考量 。
骨量变动依赖于破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成相互偶联，以维持生理状态下的动态平衡 。近年来，旨在促骨形成的合成代谢疗法收成多方认可，尤其在骨量沉度低下患者中疗效甚佳 。然而，源于骨髓间充质细胞（BMSC）的成骨细胞所介导的骨形成在IBD中的变动却至今不足系统钻研，造约着临床医生对IBD骨并发症的有效过问 。
钻研团队首先成立了幼鼠的急、慢性UC模型，通过检测股骨骨量和力学机能，明确了UC在动物模型中能显著降低其骨量、骨质量 。此表，IL-10-/-幼鼠的UC模型中也得到类似了局，从多方面验证UC患者易于并发骨迷失、骨折的病理基础 。钻研人员经过进一步评估幼鼠骨形成参数发现UC能显著削减幼鼠的新骨形成，确定了IBD中骨合成代谢的受抑状态 。
钻研团队接下来在细胞层面索求病理变动 。体内尝试中，UC幼鼠股骨内的骨幼梁、成骨细胞数量削减，而骨髓脂肪、脂肪细胞数量增多；体表尝试中，起源于UC幼鼠的BMSC成骨分化能力显著降低，而成脂分化能力显著提高 。此表，钻研人员网络健全成年人的BMSC，以及健全自愿者和UC患者的血清，在体表模拟UC患者BMSC的分化情况 。了局批注：UC患者血清处置后的BMSC成骨分化有关基因转录降低，而成脂分化有关基因转录升高 。
在机造方面，钻研人员经过流式细胞术分拔获得幼鼠股骨内的BMSC后，利用转录组测序（RNA sequencing）和生物信息学分析，发现与成骨分化亲昵有关的Wnt信号通路显著下调 。在体表模拟BMSC炎症时，TNF-α（IBD中血清内显著升高的炎症因子、重要医治靶标之一）处置能通过增长Wnt通路中β-catenin的泛素化降解，抑造下游成骨有关基因转录 。
利用本团队之前开发的杂化表泌体载药技术，钻研人员基于受体-配体结合理论，借鉴前列腺癌骨转移分子机造，将GLG1分子表白于表泌体表表，出产并网络工具细胞下反源的GLG1+表泌体，构建搭载Wnt通路激活剂Wntagonist 1的GLG1+载药纳米颗粒（GLG1-NP） 。了局发现，GLG1-NP表周给药可能实现纳米颗粒骨组织内特异性散布，经医治的UC幼鼠骨量、骨力学机能降落显著减轻，BMSC成骨分化、骨形成受抑显著改善 。同时，GLG1-NP还能推进UC幼鼠的骨折愈合，削减骨髓脂肪堆集，在UC骨并发症中获得显著疗效 。
综上所述，本钻研发现肠源性炎症因子可能使BMSC成骨分化受抑，导致显著的骨量降落、骨形成削减 。靶向给药推进BMSC成骨分化、增长骨形成可有效医治IBD骨病，是一项拥有参考意思的临床前钻研（图1） 。本钻研强调了促骨合成代谢在骨骼疾病医治中的沉要性，并批注通过刷新工具细胞系能够便捷获取载药表泌体，实现特定器官的表周靶向给药 。
作者专访
Cell Press细胞出版社公家号出格约请苏佳灿教授代表钻研团队接受了专访，内容如下 。
CellPress：
为什么选择从炎症性肠病的角度探求骨质疏松等骨病的发病机理 ？
苏佳灿教授：
IBD 是以慢性炎症为特点的肠路疾病，肠路是全身免疫反映的沉要器官，肠路环境的错乱使IBD 患者出现诸多肠表并发症 。其中骨质疏松是最为常见的并发症之一 。据统计，IBD 患者骨质削减，骨质疏松症的产生率别离可达67%和57.6%；相应地，相对骨折风险上升至正常人的1.3-1.4 倍 。然而，IBD 骨代谢的变动依然有待进一步索求 。此表，钻研数据批注肥胖率与IBD病程进展之间呈正有关，在葡聚糖硫酸钠诱导的IBD 模型中也能观察到肝脏脂肪堆积和血脂异常 Ｋ伎嫉絀BD 中骨髓脂肪的变动在骨代谢中的关键作用，我们启动了该项目，通过葡聚糖硫酸钠和吡罗昔康诱导IBD 模型，评估两种动物模型的骨量、骨质量、骨形成以及骨髓脂肪组织含量变动，从而探索IBD 对骨形成能力的影响 。
CellPress：
文中将Wnt agonist 1 负载于表泌体上获得GLG1-NP，实现了BMSC的靶向药物递送 。请注明其机理 ？
苏佳灿教授：
在骨骼发育过程中，BMSC 增殖和分化与血管天生缜密有关，靶向递送药物至BMSC 可直接解除其受抑的增殖状态和推进成骨分化 。前列腺癌出格容易产生骨转移，钻研发现前列腺癌细胞表表表白的GLG1 分子能选择性地与血管内皮细胞上表白的E-selectin 结合，是其易产生骨转移的分子基础 。受此启发，我们安身于GLG1-E-selectin理论基础，构建了骨靶向载药系统来调节BMSC成骨分化命运，并将GLG1-NP 经全身给药过问IBD 动物模型中的骨迷失和骨折愈合过程，证实GLG1-NP 对IBD 有关骨病的医治成效 。
CellPress：
该钻研有什么潜在的临床价值 ？
苏佳灿教授：
通过该钻研，我们发现了在IBD模型中，幼鼠骨量降落 。IBD 的骨髓炎症微环境会使BMSC 增殖能力降落，BMSC趋向于向脂肪细胞方向分化，这为钻研IBD骨松的发病机理奠定了基础 。此表，j9国际集团钻研了局批注以GLG1 表泌体为基础搭载Wnt agonist 1 构建的NP 拥有优良的骨靶向性和BMSC 靶向性 。GLG1-NP可能长功夫在骨组织内驻留，为药物的作用提供了较长的功夫窗，以及为临床上IBD骨松的医治提供一个潜在的医治规划 。
CellPress：
团队在该领域将来有何钻研打算 ？
苏佳灿教授：
钻研中我们使用葡聚糖硫酸钠诱导整个结肠产生炎症反映以及构建IL-10-/-幼鼠从而诱导自觉性肠路性炎症 。然而由于IBD的发病机理是复杂的以及多成分的，我们使用的模型只能部门模拟IBD患者的发病机造 。因而，我们将来必要成立更多的IBD模型来越发正确以及深刻探索IBD有关骨病的发病机造 。同时，我们将积极尝试将骨靶向表泌体技术转化落地，实现临床利用 。
